Το 1975, ο Γκέιτς και ο Πολ Άλεν συνίδρυσαν την εταιρεία Microsoft, η οποία εξελίχτηκε στην μεγαλύτερη εταιρεία λογισμικού για ηλεκτρονικούς υπολογιστές παγκοσμίως. Κατά τη διάρκεια της καριέρας του στη Microsoft, ο Γκέιτς έχει διατελέσει πρόεδρος, Διευθύνων Σύμβουλος και επικεφαλής αρχιτέκτονας λογισμικού. Μέχρι τον Μάιο του 2014 ήταν ο μεγαλύτερος φυσικός μέτοχος της εταιρείας. Ο Γκέιτς συνέγραψε και συμμετείχε στη συγγραφή αρκετών βιβλίων.
Αρχίζοντας από το 1987, ο Γκέιτς συμπεριλαμβάνεται στην λίστα του Forbes με τους πλουσιότερους ανθρώπους παγκοσμίως και ήταν ο πλουσιότερος συνεχόμενα από το 1995 έως το 2014 – με μόνη εξαίρεση κάποια χρόνια μετά την οικονομική κρίση της περιόδου 2007–08. Μεταξύ των ετών 2009 και 2014, η περιουσία του διπλασιάστηκε από US$40 δισ. δολάρια σε περισσότερα από US$82 δισ. δολάρια. Κατά τα έτη 2013 και 2014, η περιουσία αυξήθηκε κατά US$15 δισ. δολάρια.
![](data:image/svg+xml;charset=utf-8,<svg height="676" width="1200" xmlns="http://www.w3.org/2000/svg" version="1.1"/>)
Tου έχουν ασκηθεί κριτικές για τις επιχειρηματικές του τακτικές, οι οποίες έχουν θεωρηθεί αντι-ανταγωνιστικές, μια άποψη η οποία σε πολλές περιπτώσεις έχει εκδικαστεί στα δικαστήρια. Αργότερα κατά τη διάρκεια της καριέρας του ο Gates ανέλαβε μια σειρά από φιλανθρωπικές πρωτοβουλίες, προσφέροντας σημαντικά χρηματικά ποσά σε διάφορες φιλανθρωπικές οργανώσεις και επιστημονικά ερευνητικά προγράμματα μέσω του Ιδρύματος Bill & Melinda Gates, που ιδρύθηκε το 2000.
- Ο Γκέιτς παραιτήθηκε από Διευθύνων Σύμβουλος της Microsoft τον Ιανουάριο του 2000.
- Παρέμεινε ως πρόεδρος και δημιούργησε τη θέση του επικεφαλής Αρχιτέκτονα Λογισμικού για τον εαυτό του.
- Τον Ιούνιο του 2006, ο Gates ανακοίνωσε ότι θα μεταβεί σε καθεστώς εργασίας μερικής απασχόλησης στη Microsoft, και σε εργασία πλήρους απασχόλησης στο ίδρυμα Bill & Melinda.
- Σταδιακά μετέφερε τα καθήκοντά του προς τον Ray Ozzie, επικεφαλής αρχιτέκτονα λογισμικού και στον Craig Mundie, υπεύθυνο έρευνας και στέλεχος στρατηγικής.
- Ο Ozzie άφησε αργότερα την εταιρεία.
- Η τελευταία μέρα πλήρους απασχόλησης του Γκέιτς στη Microsoft ήταν η 27 Ιουνίου 2008. Παραιτήθηκε από πρόεδρος της Microsoft τον Φεβρουάριο του 2014, κατέχοντας μια νέα θέση ως σύμβουλος τεχνολογίας για την υποστήριξη του νεοδιορισθέντα Διευθύνοντος Συμβούλου, Satya Nadella.
