Ξεκίνησε την επαγγελματική καριέρα του ως ποδοσφαιριστής το 2008 στον Θρασύβουλο Φυλής, όπου εκείνη την περίοδο (2008-09) αγωνιζόταν στη Σούπερ Λιγκ για πρώτη φορά στην ιστορία του. Την αμέσως επόμενη περίοδο πήρε μεταγραφή στην ΑΕΚ. Στην ΑΕΚ καθιερώθηκε γρήγορα στη βασική ενδεκάδα. Στα τρία χρόνια παραμονής του στην ομάδα, κατέκτησε έναν τίτλο και συγκεκριμένα το Κύπελλο Ελλάδας την περίοδο 2010-11.
Ολυμπιακός
Το καλοκαίρι του 2012 αποκτήθηκε ως ελεύθερος από τον Ολυμπιακό, με τον οποίο στην πρώτη του χρονιά κατέκτησε το νταμπλ, συμμετέχοντας σε 24 αγώνες πρωταθλήματος και πετυχαίνοντας ένα τέρμα (στην εντός έδρας αναμέτρηση εναντίον της Ξάνθης). Την επόμενη χρονιά πολλά δημοσιεύματα ανέφεραν πως σύλλογοι από τα κορυφαία πρωταθλήματα της Ευρώπης ενδιαφέρονται για την απόκτησή του, κάτι τέτοιο όμως δεν συνέβη και ο ίδιος παρέμεινε στον Ολυμπιακό, όντας πλέον βασικό και σχεδόν αναντικατάστατο μέλος της αμυντικής γραμμής, όπου κατέκτησε το δεύτερο συνεχόμενο πρωτάθλημα, έχοντας 25 συμμετοχές στη διοργάνωση και τρία τέρματα.
Αξιοσημείωτη ήταν και η προσφορά του στους ευρωπαϊκούς αγώνες του Ολυμπιακού για το Τσάμπιονς Λιγκ, όπου στη φάση των ομίλων σημείωσε δύο τέρματα, στις αναμετρήσεις εναντίον της Μπενφίκα (εντός έδρας) και της Παρί Σεν Ζερμέν (εκτός έδρας), βοηθώντας τα μέγιστα στην πρόκριση της ομάδας του στην επόμενη φάση της διοργάνωσης.
- Στις 22 Μαρτίου 2014 έγινε γνωστό από τη διοίκηση του συλλόγου πως το συμβόλαιό του ανανεώθηκε για έναν επιπλέον χρόνο, μέχρι το καλοκαίρι του 2017.
- Στις 26 Αυγούστου 2014 ανακοινώθηκε η μεταγραφή του στην ιταλική Ρόμα, με την οποία υπέγραψε πενταετές συμβόλαιο συνεργασίας.
- Το κόστος της μεταγραφής του έφτασε τα 13 εκατομμύρια ευρώ, τη δεύτερη εκείνη την εποχή ακριβότερη μεταγραφή Έλληνα ποδοσφαιριστή όλων των εποχών, πίσω από αυτήν του Κώστα Μήτρογλου στη Φούλαμ (έναντι 15,2 εκ. ευρώ) από τον Ιανουάριο του 2014.
Νάπολι Ο Κώστας Μανωλάς αγωνίζεται πια στη Νάπολι. Το βράδυ της Κυριακής (30/6/2019) η ομάδα της ιταλικής πρωτεύουσας ανακοίνωσε την πώληση του 28χρονου κεντρικού αμυντικού στους “παρτενοπέι”.Η Νάπολι έδωσε στη Ρόμα 12 εκατ. ευρώ για τον Μανωλά, αλλά και τον 22χρονο μέσο από τη Γουϊνέα, Αμαντού Ντιαβαρά, ο οποίος κοστολογήθηκε 21 εκατ. ευρώ. Έτσι καλύφθηκε το ποσό που αντιστοιχούσε στη ρήτρα του Έλληνα ποδοσφαιριστή, ύψους 36.000.000€.
Με την Εθνική ομάδα της Ελλάδας
- Το 2009 ο Κώστας Μανωλάς αγωνίστηκε για πρώτη φορά στην εθνική Ελπίδων (Κ-21), στην οποία αριθμεί συνολικά πέντε συμμετοχές.
- Τον Φεβρουάριο του 2013 πραγματοποίησε το ντεμπούτο του με την Ανδρών, στον φιλικό αγώνα εναντίον της Ελβετίας, στο Στάδιο Καραϊσκάκη, ο οποίος έληξε ισόπαλος 0-0. Υπήρξε επίσης μέλος της αποστολής που συμμετείχε στο Μουντιάλ του 2014 στη Βραζιλία, αγωνιζόμενος και τις τέσσερις φορές ως βασικός.
- Στις 11 Σεπτεμβρίου 2018 σημείωσε με κεφαλιά το πρώτο του τέρμα με την φανέλα της Εθνικής Ελλάδος στην εκτός έδρας αναμέτρηση με την Ουγγαρία για τον θεσμό του UEFA Nations League που έληξε 2-1.