Γεννήθηκε το 1960 στο Ρότερνταμ της Ολλανδίας και μεγάλωσε στο Λονδίνο, όπου εργαζόταν ο ναυπηγός πατέρας του Στέφανος Τσακαλώτος. Από την πλευρά του πατέρα του κατάγεται από παλιά οικογένεια της Πρέβεζας. Παππούς ήταν ο γυμνασιάρχης Ευκλείδης Τσακαλώτος, ενώ ξάδερφος του παππού του ήταν ο στρατηγός Θρασύβουλος Τσακαλώτος. Φοίτησε στο κολέγιο του Ήτον και σπούδασε οικονομικά και πολιτικές επιστήμες στα πανεπιστήμια του Σάσσεξ και της Οξφόρδης.
Δίδαξε στο πανεπιστήμιο του Κεντ στο Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών, στο οποίο είναι τακτικός καθηγητής από το 2010.Είναι νυμφευμένος με την Σκωτσέζα οικονομολόγο Χέδερ Γκίμπσον, διευθύντρια του Τμήματος Ερευνών της Τράπεζας της Ελλάδος και έχουν αποκτήσει τρία παιδιά.
Ήταν υποψήφιος βουλευτής Πρεβέζης με το Συνασπισμό στις εκλογές του 2004, όμως εξελέγη για πρώτη φορά βουλευτής Β΄ Αθηνών με τον ΣΥΡΙΖΑ στις εκλογές του Μαΐου 2012, και επανεξελέγη τον Ιούνιο του 2012, καθώς και τον Ιανουάριο και τον Σεπτέμβριο του 2015. Στην κυβέρνηση Τσίπρα του Ιανουαρίου 2015 διορίστηκε Αναπληρωτής Υπουργός Εξωτερικών με αρμοδιότητα στις Διεθνείς Οικονομικές Σχέσεις.
Επίσης, ήταν επικεφαλής της ομάδας διαπραγμάτευσης της Ελλάδας με τους οικονομικούς εταίρους για την διευθέτηση του ελληνικού χρέους. Ορκίστηκε Υπουργός Οικονομικών στις 6 Ιουλίου 2015 μετά την παραίτηση του προκατόχου του Γιάνη Βαρουφάκη. Παρέμεινε στη θέση αυτή έως τις 28 Αυγούστου 2015. Στις 23 Σεπτεμβρίου 2015 ανέλαβε ξανά τα καθήκοντα του Υπουργού Οικονομικών στην κυβέρνηση Τσίπρα του Σεπτεμβρίου 2015, θέση που διατήρησε έως τις 9 Ιουλίου 2019. Στις εκλογές του 2019 εξελέγη βουλευτής Β1′ Βόρειου Τομέα Αθηνών. Στις 18 Ιουλίου 2019 ορίστηκε τομεάρχης Οικονομικών της κοινοβουλευτικής ομάδας του ΣΥΡΙΖΑ. Είναι μέλος της Πολιτικής Γραμματείας και της Κεντρικής Επιτροπής του ΣΥΡΙΖΑ.
Ευκλείδης Τσακαλώτος: Σφοδρή κριτική στην κυβέρνηση άσκησε ο κοινοβουλευτικός εκπρόσωπος του ΣΥΡΙΖΑ - Προοδευτική Συμμαχία και συντονιστής του οικονομικού κύκλου, μιλώντας απόψε κατά την διάρκεια διαδικτυακής εκδήλωσης - συζήτησης που οργάνωσε η νομαρχιακή επιτροπή Αχαΐας και στην οποία συμμετείχαν εκπρόσωποι επιμελητηρίων, συλλόγων, φορέων και ενώσεων καταναλωτών.
Τσακαλώτος για Σταϊκούρα: Συνεχίζεται η κόντρα κυβέρνησης και αξιωματικής αντιπολίτευσης για τα μέτρα ενίσχυσης της οικονομίας που ανακοινώθηκαν.
Ευκλείδης Τσακαλώτος: «Θα υποβάλω εξώδικη διαμαρτυρία απαιτώντας την άμεση ανάκληση του άρθρου αλλά και έγγραφη συγνώμη και διόρθωση», ανέφερε ο βουλευτής του ΣΥΡΙΖΑ.
Δίκη Χρυσής Αυγής: Το δικό τους ηχηρό μήνυμα για την κατηγορηματική καταδίκη των ενεργειών της Χρυσής Αυγής εξέφρασαν σήμερα στη Βουλή τα κόμματα.
ΣΥΡΙΖΑ προϋπολογισμός: «Ανεδαφικές προβλέψεις και επιδεικτική αδιαφορία για τις κοινωνικές ανάγκες»
Δημοσκόπηση Prorata: Πως βλέπουν οι πολίτες τα κόμματα και τους πολιτικούς. Πως διαμορφώνεται η άποψη των πολιτών για τους πολιτικούς αρχηγούς και την ικανότητα διακυβέρνησης των κομμάτων.
ΣΥΡΙΖΑ ανασχηματισμός: Τι σημαίνουν οι μεγάλες αλλαγές που ανακοινώθηκαν από το κόμμα της αξιωματικής αντιπολίτευσης.
ΣΥΡΙΖΑ τομεάρχες: Αλλαγές για το κόμμα της αξιωματικής αντιπολίτευσης. Το σκιώδες κυβερνητικό σχήμα που παρουσίασε ο Αλέξης Τσίπρας.
Μητσοτάκης Τσακαλώτος: Αφορμή του καβγά ανάμεσα στον πρωθυπουργό και τον πρώην υπουργό του ΣΥΡΙΖΑ ήταν μια ρήση του Ρόναλντ Ντουόρκιν.
